Tyrosinemi typ 1

Sjukdom/skada/diagnos
Tyrosinemi typ 1 tillhör en grupp sällsynta, ärftliga ämnesomsättningssjukdomar som orsakas av en rubbning i nedbrytningen av aminosyran tyrosin. Tyrosin är en av de 20 aminosyror som finns i alla proteiner. När kroppen har utnyttjat allt tyrosin som behövs för bildning av proteiner bryts det överblivna tyrosinet ned. Om det finns fel i nedbrytningen, som vid tyrosinemi typ 1, ansamlas giftiga ämnen som skadar framför allt lever och njurar.
Det finns flera olika typer av tyrosinemi, varav tyrosinemi typ 1 är både vanligast och allvarligast, och den form som den här texten i första hand behandlar. Tyrosinemi typ 1 förekommer i två varianter, en akut och en kronisk form, där den akuta är vanligast. Sjukdomen beskrevs första gången av Margaret D. Baber 1956. Den första utförliga beskrivningen av sjukdomen, med dess olika varianter, gjordes 1965 av Rolf Zetterström och medarbetare. Bengt Lindblad och medarbetare klarlade 1977 den bakomliggande orsaken till symtomen och den primära enzymdefekten.

Förekomst
Tyrosinemi förekommer hos en av 100 000 nyfödda, men förekomsten varierar över världen och siffran ligger antagligen lägre i de flesta länder. I Skandinavien och i ett begränsat område i Kanada är sjukdomen vanligare än på andra håll. Ungefär ett fall av tyrosinemi upptäcks varje år i Sverige.

Orsak till sjukdomen/skadan
Tyrosinemi typ 1 orsakas av skador (mutationer) i ett arvsanlag (gen) som ansvarar för produktion av enzymet fumarylacetoacetas (FAH). FAH-genen är belägen på långa armen av kromosom 15 (15q23-q25). FAH har en viktig roll i kroppens nedbrytning av aminosyran tyrosin. Personer med tyrosinemi har lite eller inget alls av FAH. När tyrosinet inte kan brytas ned ansamlas ämnesomsättningsprodukter som skadar lever och njurar.
Ämnesomsättningsprodukterna omvandlas också till succinylaceton som hämmar ett annat enzym. Denna enzymbrist ger upphov till samma symtom som vid akut intermittent porfyri, det vill säga buksmärtor, högt blodtryck och neurologiska symtom. I Socialstyrelsens databas för små och mindre kända handikappgrupper finns ett särskilt material om akut intermittent porfyri.

Ärftlighet
Tyrosinemi typ 1 ärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en skadad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får sjukdomen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den skadade genen. I 50 procent av fallen får barnet den skadade genen i enkel uppsättning och blir liksom föräldrarna friskt men bärare av den skadade genen.

Om en person med en autosomalt recessiv sjukdom, som alltså har två skadade gener, får barn med en person som inte är bärare av den skadade genen ärver samtliga barn den skadade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessiv sjukdom får barn med en bärare av den skadade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den skadade genen.

Symtom
Barn med tyrosinemi typ 1 kan visa upp en mängd symtom, som till exempel dålig tillväxt, feber, kräkningar, diarré, förstorad lever och leversvikt, vätska i buken, gulsot, nedsatt njurfunktion, engelska sjukan (rakit) och levertumörer.
Vid den akuta formen av tyrosinemi typ 1 insjuknar barnen redan under de första levnadsmånaderna. De ökar dåligt i vikt, får feber, diarré, blodiga avföringar och kräkningar. Levern är förstorad och gulsot förekommer, liksom en ökad tendens till blödningar, speciellt näsblödning. Förstorad mjälte, utspänd buk och svullna ben är andra symtom. Utan behandling blir sjukdomen snart livshotande med leversvikt och koagulationsrubbningar.
Vid den kroniska formen visar sig symtomen gradvis och tar sig mindre allvarliga uttryck. Hos barnen märks förstoring av lever och mjälte, och rakitförändringar (engelska sjukan) i skelettet. Sviktande leverfunktion är vanligt, med de komplikationer det medför. Njursjukdom kan orsaka rakit. Ansamling av succinylaceton ger upphov till samma symtom som vid akut intermittent porfyri, en sjukdom med felaktig bildning av det röda blodfärgämnet hem: buksmärtor, polyneuropati (sjukdom med skada på perifera nerver) och högt blodtryck. En förtjockning av hjärtmuskeln kan påvisas med ultraljudsundersökning. Om barnen inte behandlas får de med tiden leversvikt eller levertumörer som orsakar en för tidig död.
Vid alltför höga nivåer av tyrosin i blodet kan också en ögonsjukdom (katarakt) uppträda.

Diagnostik
Vanligen ställs diagnosen när barnet får symtom som ger anledning till utredning. Då undersöks bland annat organiska syror, aminosyror och alfa-fetoprotein.
Olika försök har gjorts att via PKU-provet hitta barn med tyrosinemi. För närvarande görs ingen screening eftersom det hittills inte gått att tillräckligt bra skilja mellan sjuka och friska nyfödda.
Fosterdiagnostik är möjlig. Halten av succinylaceton i fostervattnet och av FAH-enzym i fostervattenceller mäts då. Om mutationen i FAH är känd i familjen kan DNA-baserad diagnostik användas.

Behandling/åtgärder
Tyrosinemi typ 1 kan behandlas med diet, medicinering och levertransplantation. Tidigare var speciell diet och levertransplantation den enda behandling som kunde förhindra en tidig död. Svenska läkares upptäckt av nitisinons effekt vid tyrosinemi har inneburit en revolution i behandlingen av sjukdomen. Nitisinon (NTBC) förhindrar att giftiga ämnesomsättningsprodukter ansamlas och patienterna kan förväntas bli symtomfria.
Sedan behandling med nitisinon introducerades 1991 har överlevnaden ökat väsentligt. Av barn under två år som tidigare enbart behandlades med diet var i genomsnitt bara 29 procent i livet två år senare. Motsvarande siffra för dem som fått nitisinon i kombination med dietrestriktioner är 88 procent.
Ett barn med tyrosinemi typ 1 bör tas om hand av ett team med särskilt kunnande om ämnesomsättningssjukdomar. Teamet ska bestå av läkare, sjuksköterska, dietist, kurator och psykolog. En del av barnen behöver kontakt med barnhabiliteringen.
Dietrestriktioner är fortfarande en viktig del av behandlingen och innebär att maten är energianpassad samt att intaget av aminosyrorna fenylalanin och tyrosin är strikt reglerad. Kosten ska vara individuellt anpassad och innehållet av protein tillräckligt för att barnet ska växa normalt. Det finns i dag kompletta proteinersättningar som är avsedda för barn och vuxna med tyrosinemi typ 1.
Med hjälp av blodprover går det att se att kostens innehåll av tyrosin och fenylalanin inte blir för högt men inte heller för lågt. Behandlingen är livslång och kräver ett stort engagemang under hela livet.
Om levern är allvarligt skadad kan akut leversvikt uppstå, vilket är ett livshotande tillstånd. Levertransplantation måste då övervägas.
Skelettförändringar kan behöva behandlas med D-vitamin.

Praktiska tips
Det kräver noggrannhet, tålamod och fantasi att sköta dieten och ändå göra måltiderna lustfyllda för barn med tyrosinemi. Hela familjen måste vara medveten om de regler som gäller för maten, och det är viktigt att det som serveras om möjligt ser ungefär likadant ut för alla. Det är bra att ha kontakt med föräldrar i samma situation för att utbyta råd och tips om hur barnen ska kunna känna matglädje trots de inskräkningar dieten innebär. Ibland kan det betyda att de till exempel får äta lite mer av produkter som innehåller fett och socker.

Resurser på riks-/regionnivå
Barnens Sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, tel 08-585 800 00.
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00.

Resurspersoner
Docent Antal Németh, Barnens Sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 08-585 803 78, e-post antal.nemeth@karolinska.se
Professor Ola Hjalmarson, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, e-post ola.hjalmarson@pediat.gu.se
Docent Elisabeth Holme, Laboratoriet för klinisk kemi, Sahlgrenska universitetssjukhuset/Sahlgrenska, 413 45 Göteborg, tel 031-342 10 00, e-post elisabeth.holme@clinchem.gu.se
Docent Bengt Lindblad, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, e-post bengt.lindblad@vgregion.se
Chefsdietist Ingrid Odenman, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, 416 85 Göteborg, tel 031-343 40 00, e-post ingrid.odenman@vgregion.se
Docent Ulrika von Döbeln, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm, tel 08-585 800 00, e-post ulrika.vondobeln@karolinska.se

Handikapporganisation / patientförening / motsvarande
Riksförbundet för leversjuka (RFL), Box 2918 187 29 Täby, internetadress www.rfl-lever.se, e-postadress kansli@rfl-lever.se
Forskning och utveckling (FoU)
Det är ännu inte känt om primär levercancer helt kan undvikas genom att sätta in behandling med nitisinon tidigt, men det är angeläget att ta fram en känslig och säker metod för screening av sjukdomen. Då skulle effektiv behandling kunna startas innan lever- och njursjukdom har visat sig.

Källa : Socialstyrelsen, Smågrupps centrum